KQ 22. 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법과 abiraterone 또는 enzalutamide 병용요법은 남성호르몬 박탈요법 단독에 비해 생존율을 높일 수 있는가? 문서 원본 보기

{| class="wikitable mw-collapsible"
!권고사항
!권고수준
!근거수준
|-
|Docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법과 abiraterone, enzalutamide, 또는 cabazitaxel
병용요법을 권고한다.
|A
|I
|}

==개요==

Enzalutamide의 3상 임상시험(AFFIRM)을 통해 docetaxel 기반의 화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법(ADT)을 지속적으로 시행하면서 연구가 진행되었고 14.4개월의 중앙 관찰기간 동안 enzalutamide군은 placebo군에 비해 전체 생존율이 약 5.3개월 증가함을 보고하였다<sup>[2]</sup>.

Abiraterone의 3상 임상시험(COU-AA-301)에서 docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법(ADT)을 지속적으로 시행하면서 연구가 진행되었고 12.8개월의 중앙 관찰기간 동안 abiraterone과 prednisolone을 복용한 군은 prednisolone만을 단독적으로 복용한 군에 비해 전체 생존율이 약 7개월 증가함을 보고하였다<sup>[3]</sup>.

Cabazitaxel의 3상 임상시험(TROPIC)에서 docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법(ADT)을 지속적으로 시행하면서 연구가 진행되었고 cabazitaxel과 prednisone 군은 mitoxantrone과 prednisone 군에 비해 사망 위험이 30% 낮았다. 뿐만아니라 cabazitaxel 군은 mitoxantrone 군에 비해 무재발 생존율, PSA 반응률 및 영상의학적 무재발 진행율 모두에 있어서 유의하게 나은 결과를 보였다<sup>[4]</sup>.

Docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 abiraterone과 prednisolone, enzalutamide 및 cabazitaxel의 유용성을 입증한 AFFIRM, COU-AA-301 및 TROPIC 임상연구들 이후 업데이트된 무작위 대조군 연구는 없었다. 근거들을 종합하면 이 환자군에서 남성호르몬 박탈요법과 동시에 enzalutamide 또는 abiraterone과 prednisolone 또는 cabazitaxel과 prednisolone 치료는 권고수준 A 및 근거수준 I으로 권고된다.

==기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가==

Abiraterone과 prednisolone 및 enzalutamide와 남성호르몬 박탈요법의 동시 사용은 남성호르몬 박탈요법 단독사용에 비하여 생존율을 유의한 수준으로 향상시킬 수 있음을 보여준 제3상 임상시험 결과들에 근거하여 여러 전립선암 진료지침에서 docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법과 abiraterone과 prednisolone 또는 enzalutamide 병용 요법을 권고한다.

{| class="wikitable mw-collapsible"
! colspan="5" |KQ 22. Docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법과 abiraterone 또는 enzalutamide 병용 요법은 남성호르몬 박탈요법 단독에 비해 생존율을 높일 수 있는가?
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!지침(제목)
!권고
!권고등급
!근거수준
!page
|-
|1. 2015 KUOS
|Enzalutamide 와 abiraterone acetate는 docetaxel 치료가 실패한 CRPC 환자의 경우에 전제 생존율의 향상에 유의한 효과가 입증되었다.
|A
|1a 
|83
|-
|2. EAU 2016 
|In patients with mCRPC and progression following docetaxel chemotherapy offer further life prolonging treatment options, which include cabazitaxel, abiraterone, enzalutamide and radium-223.
|A
|1a
|92
|-
|4-1. AUA 2013
|Clinicians should offer treatment with abiraterone + prednisone, cabazitaxel or enzalutamide to patients with mCRPC with good performance status who received prior docetaxel chemotherapy. If the patient received abiraterone + prednisone prior to docetaxel chemotherapy, they should be offered cabazitaxel or enzalutamide. 

5. Both abiraterone/prednisone and enzalutamide represent a new standard of care after failure of docetaxel chemotherapy for metastatic CRPC (category 1) provided these agents were not used before docetaxel.
|A
|1
|13
|-
|9. CCAACN 2010
|Both abiraterone/prednisone and enzalutamide represent a new standard of care after failure of docetaxel chemotherapy for metastatic CRPC (category 1) provided these agents were not used before docetaxel.
|A
|1
|MS-38
|}
{| class="wikitable mw-collapsible"
! colspan="2" |지침(제목)
!1. 2015 KUOS
!2. EAU 2016 
!4-1. AUA 2013
!9. CCAACN 2010
|-
| rowspan="4" |수용성
|인구 집단(유병률, 발생률 등)이 유사하다.
|예
|아니오
|아니오
|아니오
|-
|가치와 선호도가 유사하다.
|예
|예
|예
|예
|-
|권고로 인한 이득은 유사하다
|예
|예
|예
|예
|-
|해당 권고는 수용 할 만하다. 
|예
|예
|예
|예
|-
| rowspan="4" |적용성
|해당 중재/장비는 이용 가능하다. 
|예
|예
|예
|예
|-
|필수적인 전문기술이 이용 가능하다.
|예
|예
|예
|예
|-
|법률적/제도적 장벽이 없다. 
|예
|예
|예
|예
|-
|해당 권고는 적용 할 만하다. 
|예
|예
|예
|예
|}

가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다.

==업데이트 근거 요약==

Docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 시행된 여러 임상연구들(abiraterone과 prednisolone, enzalutamide, cabazitaxel, orteronel, siltuximab, cetuximab, radium-223, sunitinib, ixabepilone, rilotumumab, 및 satraplatin)을 분석한 메타연구 및 체계적 고찰
연구에서 abiraterone과 prednisolone, enzalutamide 및 cabazitaxel은 대조군에 비해 유의한 생존이득을 기대할 수 있다고 보고하였다<sup>[4-7]</sup>.

Docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 abiraterone과 prednisolone 및 enzalutamide 간의 우월성을 비교하거나 이들 약제의 치료 반응이 우수할 것으로 예상되는 환자군에 대한 무작위 대조군 연구는 없는 실정이다. Abiraterone 및 enzalutamide를 투약받는 docetaxel기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자들에서 circulating tumor cell의 androgen receptor splice variant 7 (AR‐V7) 양성인 환자군이 AR‐V7 음성인 환자군에 비해 방사선학적 무재발 생존율과 전체 생존율이 낮은 것으로 보고되었다<sup>[8]</sup>. Docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 abiraterone과 prednisolone 및 enzalutamide을 사용한 환자군을 대상으로 한 국내의 후향적 연구에서는 비록 비전이성 및 호르몬 민감성 전립선암 환자들이 일부 포함되기는 했지만, 거세저항성 전립선암의 진단 당시 subcutaneous fat index (SFI) ≥55.3cm2/m2였던 환자들이 SFI <55.3 cm2/m2였던 환자들에 비해 무재발 생존율 및 암특이 생존율이 높은것으로 보고된 바 있어 abiraterone과 prednisolone 및 enzalutamide의 치료 반응을 예측할 수 있는 다양한 예측인자 발굴의 가능성을 보고하였다<sup>[9]</sup>.

향후 각 약제 선택에 있어서 적정 환자군의 선별 및 각 약제의 sequencing에 대한 장기적 추적 관찰이 포함된 잘 계획된 무작위 대조군 연구가 필요할 것으로 생각된다.

==참고문헌==

1. Mohler JL, Armstrong AJ, Bahnson RR, D’Amico AV, Davis BJ, Eastham JA, Enke CA, Farrington TA, Higano CS, Horwitz EM, et al. Prostate Cancer, Version 1.2016. J Natl Compr Canc Netw 2016;14(1):19-30.

2. Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, de Wit R, Mulders P, Chi KN, Shore ND, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97.

3. Fizazi K, Scher HI, Molina A, Logothetis CJ, Chi KN, Jones RJ, Staffurth JN, North S, Vogelzang NJ, Saad F, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13(10):983-92.

4. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376:1147-54.

5. Zhao Y, Huang H, Chen C, et al. Efficacy and safety of different interventions in castration resistant prostate cancer progressing after docetaxel-based chemotherapy: Bayesian network analysis of randomized controlled trials. J Cancer 2018;9: 690-701.

6. Poorthuis MHF, Vernooij RWM, van Moorselaar RJA, et al. Second-line therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with progression after or under docetaxel: A systematic review of nine randomized controlled trials. Semin Oncol 2017;44:358-71.

7. Fang M, Nakazawa M, Antonarakis ES, et al. Efficacy of Abiraterone and Enzalutamide in Pre- and Postdocetaxel Castration-Resistant Prostate Cancer: A Trial-Level Meta-Analysis. Prostate Cancer 2017;2017:8560827. doi: 10.1155/2017/8560827.

8. Okegawa T, Ninomiya N, Masuda K, et al. AR-V7 in circulating tumor cells cluster as a predictive biomarker of abiraterone acetate and enzalutamide treatment in castration-resistant prostate cancer patients. Prostate 2018; doi: 10.1002/pros.23501.

9. Lee JS, Lee HS, Ha JS, et al. Subcutaneous Fat Distribution Is a Prognostic Biomarker for Men with Castration Resistant Prostate Cancer. J Urol 2018; doi: 10.1016/j.juro.2018.01.069.

==근거표==

{| class="wikitable mw-collapsible"
!KQ22
|
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!Reference
|1. Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97.
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!Study type
|Randomized controlled trial
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!Patients
|1,199
|-
!Purpose of Study
|To evaluate whether enzalutamide prolongs survival in men with castration-resistant prostate cancer after chemotherapy.
|-
!Study Results
|1. Study stopped after a planned interim analysis at the time of 520 deaths.

2. Median OS: enzalutamide group (18.4 months) vs. placebo group (13.6 months)

3. Superiority of enzalutamide over placebo was shown with respect to all secondary end points:

- proportion of patients with a reduction in PSA level by 50% or more (54% vs. 2%, P<0.001)

- soft-tissue response rate (29% vs. 4%, P<0.001)

- quality-of-life response rate (43% vs. 18%, P<0.001)

- time to PSA progression (8.3 vs. 3.0 months; hazard ratio, 0.25; P<0.001)

- radiographic progression-free survival (8.3 vs. 2.9 months; hazard ratio, 0.40; P<0.001)

- time to the first skeletal-related event (16.7 vs. 13.3 months; hazard ratio, 0.69; P<0.001).

4. Rates of fatigue, diarrhea, and hot flashes were higher in the enzalutamide group.

5. Seizures were reported in five patients (0.6%) receiving enzalutamide.
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!Level of Study
|1
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!Reference
|2. Fizazi K, Scher HI, Molina A, Logothetis CJ, Chi KN, Jones RJ, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13(10):983-92.
|-
!Study type
|Randomized controlled trial
|-
!Patients
|1,088
|-
!Purpose of Study
|To present the final analysis of the study before crossover from placebo to abiraterone acetate (after 775 of the prespecified 797 death events).
|-
!Study Results
|1. abiraterone acetate plus prednisone (n=797) vs. placebo plus prednisone (n=398)

2. Median follow-up=20.2 months (IQR 18.4-22.1)

3. Median OS: abiraterone group (15.8 months [95% CI 14.8-17.0]) vs. placebo group (11.2 months [10.4-13.1]); HR=0.74, 95% CI 0.64-0.86; p<0.0001.

4. Median time to PSA progression: abiraterone group (8.5 months) vs. placebo group (6.6 months)

5. Median radiologic progression-free survival: abiraterone group (5.6 months) vs. placebo (3.6 months); p<0.0001),

6. Most common grade 3-4 adverse events: fatigue (72 [9%] of 791 patients in the abiraterone group vs 41 [10%] of 394 in the placebo group), anaemia (62 [8%] vs 32 [8%]), back pain (56 [7%] vs 40 [10%]), and bone pain (51 [6%] vs 31 [8%]).
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!Level of Study
|1
|-
!Reference
|3. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376: 1147-1154.
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!Study type
|Randomized controlled trial
|-
!Patients
|755
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!Purpose of Study
|To compare the efficacy and safety of cabazitaxel plus prednisone with those of mitoxantrone plus prednisone in men with metastatic castration-resistant prostate cancer with progressive disease after docetaxel-based treatment.
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!Study Results
|1. 755 men allocated to treatment groups: mitoxantrone (n=377), cabazitaxel (n=378)

2. Median survival: cabazitaxel group=15.1 months, mitoxantrone group=12.7 months

3. HR for death of men treated with cabazitaxel compared with those taking mitoxantrone=0.70 (95% CI 0.59-0.83, p<0.0001).

4. Median progression-free survival: cabazitaxel group=2.8 months, mitoxantrone group=1.4 months (p<0.0001).

5. Most common clinically significant grade 3 or higher adverse events: neutropenia (cabazitaxel, 303 [82%] patients vs mitoxantrone, 215 [58%]) and diarrhoea (23 [6%] vs one [<1%]). 28 (8%) patients in the cabazitaxel group.
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!Level of Study
|1
|-
|}