KQ 14. 고위험도 전립선암 환자에서 근치적전립선 절제술 후 병리학적으로 불량한 예후를 보였을 때 술 후 보조적 방사선 치료(adjuvant RTX)는 구제 방사선 치료(salvage RTX)보다 생존율이 높은가?
| 권고사항 | 권고수준 | 근거수준 |
|---|---|---|
| 고위험도 전립선암 환자에서 근치적 전립선 절제술 후 병리학적으로 불량한 예후를 보였을 때 술 후 보조적 방사선 치료(adjuvant RTx)와 구제 방사선 치료(salvage RTx)를 시행하는 것은 두 가지 치료법 사이에 생존율에 차이가 없으므로, 이와 같은 상황에서 보조적 방사선 치료(adjuvant RTx) 및 구제 방사선 치료(salvage RTx) 모두 고려할 수 있다. | A | I |
개요
근치적 전립선 절제술은 국소 전립선암의 표준적인 치료 중 하나로서 훌륭한 장기 추적 결과를 보여준다. 그러나 정낭침범, 피막외확대 침범, 임파선 전이 등의 불량한 병리학적 결과를 보이는 환자들은 수술적 치료 단독요법으로는 장기간 추적관찰 시 재발의 가능성이 높아지고 생존율이 저하될 수 있다. 따라서 방사선 치료를 포함한 여러 추가 방법을 고려해야 한다. 보조적 방사선 치료(adjuvant radiotherapy)는 재발의 증거가 없는 상태에서 수술 후 1-6개월 사이에 시행하는 방사선 치료로서 전 립선와(prostate bed)를 기본으로 정낭와(seminal vesicle bed)나 골반 임파선을 포함하기도 한다[1-4].
기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가
고위험도 전립선암 환자에 대한 세 가지 전향적 무작위 연구에서 보조적 방사선 치료가 관찰군에 비해 생화학 재발률(biochemical recurrence)을 낮춘다고 보고되었다. 먼저 EORTC trial 229111에서는 pT2-3N0R1 환자 1,005명을 관찰군(wait-and-see policy; n=503)과 보조방사선치료군 (postoperative irradiation, 60 Gy; n=502)으로 무작위 배정 후 중간추적 기간 10.6년(2개월-16.6년)동안 추적하였다. 70세 이하 환자들에서 보조방사선치료군 502명 중 198명(39.4%)에서 생화학적/ 임상적 재발 또는 사망이 발생한 반면 관찰군 503명 중 311명(61.8%)에서 생화학적/임상적 재발 또 는 사망이 발생하여, 보조방사선치료는 10년 생화학적 무진행 생존율(biochemical progression-free survival)을 유의하게 낮추었다(HR 0.49 [95% CI 0.41-0.59]; p<0.0001). 국소 재발 또한 보조적 방사선 치료군이 관찰군보다 더 우수하였다. 그러나 전체 생존율(Overall survival)은 보조적 방사선 치료군에서 관찰군보다 유의한 증가를 보여주지 못했다. Grade 4 독성(toxicity)은 두 군에서 관찰되지 않았으며 후기 부작용은 보조적 방사선 치료군에서 더 빈번하였다(10년 누적 발생률 70.8 vs 59.7%; p=0.001). ARO trial[2]은 pT3N0이고 수술 후 PSA <0.1 ng/mL에 도달환 환자 385명을 관찰군(중간 추적기간 113개월)과 보조방사선치료군(60 Gy, 중간추적기간 111개월)으로 무작위 배정하여 진행한 연구이다. 10년 무진행 생존율(progression-free survival)은 보조방사선치료군 56%, 관찰군 35%였으 며(p<0.0001) 특히 관찰군 중 pT3b와 절제면 양성 환자들의 무진행 생존율은 각각 28%와 27%로 더욱 감소하였다. 그러나 무전이 생존율(Metastasis-free survival)이나 전체 생존율은 보조적 방사선 치료군에서 관찰군보다 유의한 증가를 보여주지 못했다. SWOG 8794 trial[3]에서는 pT3N0M0 431명의 환자를 보조방사선치료군(60-64 Gy; n=214)과 관찰군(n=211)으로 무작위 배정하였다. 보조방사선치료는 10년 무전이 생존율을 유의하게 증가시켰고(보조방사선치료군 71% vs 관찰군 61%, 중간 생존 연장기간 1.8년; p=0.016) 10년 전체 생존율 또한 보조적 방사선 치료군에서 유의하게 증가하였다(보조방사선치료군 74% vs 관찰군 66%, 중간 생존 연장기간 1.9년; p=0.023).
불량한 병리학적 결과를 보인 환자 중 추가 치료를 시행하지 않은 환자의 50%에서 재발이 관찰되지 않았다는 보고도 있다[6,7]. 이런 환자들에게 보조적 방사선 치료를 시행하는 것은 단기간 및 장기간 부작용, 방사선 치료 비용, 치료 기간 등을 고려할 때 과잉치료일 수 있으므로 미국에서는 보조적 방사선 치료가 약 20% 미만의 환자에게만 시행되고 있다[8]. pT3N0 환자들을 대상으로 보조 방사선 치료와 조기 구제 방사선 치료의 효과를 비교한 가장 대규모의 후향적 연구에서 2년 생화학적 무재발 생존율이 보조 방사선 치료군에서 91%, 5년 생화학적 무재발 생존율이 78%였고, 구제 방사선 치료 군에서 2년 생화학적 무재발 생존율이 93%, 5년 생화학적 무재발 생존율이 82%로 두 군 간 차이를 보이지 않았다. 이러한 결과로 저자들은 구제 방사선 치료가 과다치료를 줄이면서도 종양학적 성적을 유지할 수 있는 방법이라고 결론내렸다[9]. 그러므로 고위험도 전립선암 환자에서 수술적 치료 후 즉각적인 보조적 방사선 치료를 시행하지 않고 생화학적 재발이 확인되었을 시에 시행하는 구제 방사선 치료가 무작위 전향적 연구 결과가 빈약함에도 불구하고 옵션이 될 수 있다[8].
이러한 연구 결과들을 토대로, 2015년 대한비뇨기종양학회 전립선암 진료지침에서는 불량한 병리학적 결과 즉 pT3, 수술절제면 양성, Gleason 점수 8-10, 정낭 침범 등이 보조 방사선 치료의 적응증이 될 수 있으며 전반적인 종양학적 결과를 향상시킬 수 있다고 기술하였다(근거수준: 1b). 또한 2016 유럽비뇨기과학회 가이드라인에서는 PSA가 측정되지 않을 정도로 감소한 pT3N0M0환자에서 도 최소한 생화학적 재발률은 낮출 수 있으므로 보조적 방사선 치료 요법을 환자에게 설명하라고 권 고하였다(근거수준: 1a). 한편 2014 NICE (National Collaborating Centre for Cancer) 전립선암 가 이드라인에서는 절제면 양성 환자에서 보조적 방사선 치료가 생화학적 재발률은 낮추지만 전반적인 생존율(overall survival) 및 질환 특이 생존율(disease specific survival)은 낮추지 못하기 때문에[6,7] 방 사선 치료의 부작용을 고려하여 보조적 방사선 치료를 실시하지 말라는 의견도 제시했다.
| KQ 14. 고위험도 전립선암 환자에서 근치적전립선 절제술 후 병리학적으로 불량한 예후를 보였을 때 술 후 보조적 방사 선 치료(adjuvant RTx)는 구제 방사선 치료(salvage RTx)보다 생존율이 높은가? | ||||
|---|---|---|---|---|
| 지침(제목) | 권고 | 권고등급 | 근거수준 | page |
| 1. 2015 KUOS | 수술 후 불량한 병리학적 결과가 보고되었을 때(정낭침범, 피막외확대침범, 수술가장자리양성등) 수술후보조방사선치 료(adjuvant radiotherapy)를 시행하여 전반적인 종양학적 결과를 향상시킬 수 있다 [1-3] . | 제시안함 | 1b | 28 |
| 2. EAU 2016 | In patients with pT3N0M0 PCa and an undetectable PSA following RP, discuss adjuvant EBRT because it improves at least biochemical-free survival [1-3] . | A | 1a | 48 |
| 6. NICE 2014 | Do not offer immediate postoperative radiotherapy after radical prostatectomy, even to men with margin- positive disease, other than in the context of a clinical trial [5,6] . | 제시안함 | 제시안함 | 280 |
| 9. CCAACN 2010 | It is recommended that patients with extracapsular extension, seminal vesicle involvement or positive surgical margins receive postoperative EBRT within four months of progression [1-3] . | B | II | 56 |
| 지침(제목) | 1. 2015 KUOS | 2. EAU 2016 | 6. NICE 2014 | 9. CCAACN 2010 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 수용성 | 인구 집단(유병률, 발생률 등)이 유사하다. | 예 | 아니오 | 아니오 | 아니오 |
| 가치와 선호도가 유사하다. | 예 | 예 | 아니오 | 예 | |
| 권고로 인한 이득은 유사하다 | 예 | 예 | 아니오 | 예 | |
| 해당 권고는 수용 할 만하다. | 예 | 예 | 아니오 | 예 | |
| 적용성 | 해당 중재/장비는 이용 가능하다. | 예 | 예 | 예 | 예 |
| 필수적인 전문기술이 이용 가능하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 법률적/제도적 장벽이 없다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 해당 권고는 적용 할 만하다. | 예 | 예 | 아니오 | 예 | |
네 가지 가이드라인 중 NICE 2014의 권고사항은 차이를 보인다. 수용성 및 적용성에서 국내 가이드라인 및 다른 외국 가이드라인과 차이를 보여 배제하였다.
업데이트 근거 요약
고위험 전립선암 환자에서 근치적 전립선절제술 후 절제면 양성, 전립선 피막 침범(extra prostatic extension, pT3) 및 정낭침범 등 병리학적 불량 예후인자가 있는 경우 보조적 방사선치료는 생존율 향상에 도움이 되는지 여부는 논란이 있지만 관찰군과 비교해 볼 때 생화학적 재발률을 낮추는 것은 확실하다[1-3]. 반면 재발이 의심될 때 시행하는 구제 방사선 치료 또한 종양 치료 효용이 후향적 연구에서 보고되었다[9]. Hsu 등은 보조적 방사선 치료와 구제 방사선 치료의 효과를 74개월 동안 추적 관찰한 연구에서 PSA가 1.0 ng/mL 미만인 경우 조기 구제 방사선 치료는 보조적 방사선 치료와 무전이 생존/전반적 생존에서 비슷한 치료 효과를 보이나 PSA가 1.0 ng/mL 초과인 경우 지연 구제 방사선 치료는 그 성적이 그리 좋지 않음을 보고하였다[10]. 고위험 환자에서 수술 후 보조적 방사선치료와 구제 방사선치료(salvage radiotherapy)의 효과를 비교한 전향적 연구는 현재까지 보고되지 않은 상태이나 후향적 연구에서 전이 및 전반적 생존에 대한 두 가지 방법의 치료 효과는 큰 차이가 없는 것으로 나왔고[8,11,12] 현재 다양한 무작위 연구가 진행 중이다[13-15]. 이 연구 결과들이 나오면 고위험도 전립선 암 환자에서 근치적 전립선 절제술 후 병리학적으로 불량한 예후를 보였을 때 술 후 보조적 방사선 치료(adjuvant RTx)와 구제 방사선 치료(salvage RTx) 중 어떠한 치료법이 생존율을 높일 수 있을 지 확실해 질 수 있을 것이다[16,17].
술 후 즉각적인 보조 방사선 요법과 관련하여 방사선 요법의 단기(15-35%) 및 장기적인 부작용(2-8%)도 반드시 고려해야 한다[8,18]. 술 후 보조적 방사선 치료와 구제 방사선 치료 방침을 정할 때 개별 환자의 임상적, 병리학적 특징을 고려한 정확한 환자 선택이 매우 중요하다[16,17].
참고문헌
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2. Wiegel T, Bartkowiak D, Bottke D, et al. Adjuvant radiotherapy versus wait-and-see after radical prostatectomy: 10-year follow-up of the ARO 96-02/AUO AP 09/95 trial. Eur Urol 2014;66:243-50.
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4. Gandaglia G, Cozzarini C, Mottrie A, et al. The Role of Radiotherapy After Radical Prostatectomy in Patients with Prostate cancer. Curr Oncol Rep 2015:17:53. 5. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol 2017:71:618-29. 6. Bolla M, van Poppel H, Collette L, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005;366:572-8.
7. Thompson IM, Jr., Tangen CM, Paradelo J, et al. Adjuvant radiotherapy for pathologically advanced prostate cancer: a randomized clinical trial. JAMA 2006:296:2329-35.
8. Mishra MV, Scher ED, Andrel J, et al. Adjuvant versus salvage radiation therapy for prostate cancer patients with adverse pathologic features: comparative analysis of long-term outcomes. Am J Clin Oncol 2015:38:55 60.
9. Briganti A, Wiegel T, Joniau S, et al. Early Salvage Radiation Therapy Does Not Compromise Cancer Control in Patients with PT3NO Prostate cancer After Radical Prostatectomy: Results of a Match-controlled Multi institutional Analysis. European Urology:62:472-87.
10. Hsu CC, Paciorek AT, Cooperberg MR, Roach M, 3rd, Hsu C, Carroll PR. Postoperative radiation therapy for patients at high-risk of recurrence after radical prostatectomy: does timing matter? BJU Int 2015:116:713 20.
11. Fossati N, Karnes RJ, Boorjian SA, et al. Long-term Impact of Adjuvant Versus Early Salvage Radiation Therapy in PT3NO Prostate Cancer Patients Treated with Radical Prostatectomy: Results from a Multi-institutional Series. Eur Urol 2017:71:886-93.
12. Chen B-H, Cha T-L, kao C-C, et al. Results of early or delayed adjuvant radiotherapy for prostate cancer with adverse pathological tumor characteristics: A single-institute experience. Urological Science 2015:26:235-7. 13. Parker C, Clarke N, Logue J, et al. RADICALS (Radiotherapy and Androgen Deprivation in combination after Local Surgery). Clin Oncol (R Coll Radiol) 2007:19:167-71.
14. Parker C, Sydes MR, Catton C, et al. Radiotherapy and androgen deprivation in combination after local surgery (RADICALS): a new Medical Research Council/National Cancer Institute of Canada phase III trial of adjuvant treatment after radical prostatectomy. BJU Int 2007:99:1376-9.
15. Pearse M, Fraser-Browne C, Davis ID, et al. A Phase III trial to investigate the timing of radiotherapy for prostate cancer with high-risk features: background and rationale of the Radiotherapy -- Adjuvant Versus Early Salvage (RAVES) trial. BJU Int 2014;113 Suppl 2:7-12.
16. Gandaglia G, Briganti A, Clarke N, et al. Adjuvant and Salvage Radiotherapy after Radical Prostatectomy in Prostate Cancer Patients. Eur Urol 2017:72:689-709.
17. van der Poel H, van Stam MA. Early or delayed radiotherapy after prostatectomy-who really benefits? Transl Androl Urol 2017:6:593-4.
18. Hegarty SE, Hyslop T, Dicker AP, Showalter TN. Radiation Therapy after Radical Prostatectomy for Prostate Cancer: Evaluation of Complications and Influence of Radiation Timing on Outcomes in a Large, Population Based Cohort. PLoS One 2015:10.
근거표
| KQ14 | |
|---|---|
| Reference | 1. Mishra MV, Scher ED, Andrel J, et al. Adjuvant versus salvage radiation therapy for prostate cancer patients with adverse pathologic features: comparative analysis of longterm outcomes. Am J Clin Oncol 2015;38:55-60[8]. |
| Study type | Compative study |
| Patients | 186 patients treated with postprostatectomy radiation therapy with pT3 tumors, or pT2 with positive surgical margins |
| Purpose of Study | To compare long-term outcomes of men with adverse pathologic features after adjuvant radiation therapy (ART) versus salvage radiation therapy (SRT) after radical prostatectomy at our institution. |
| Study Results | Cumulative freedom from biochemical failure (FFBF), freedom from metastatic failure (FFMF), and overall survival rates were estimated utilizing the Kaplan-Meier method. Multivariate analyses were performed to determine independent prognostic factors correlated with study endpoints. Propensity score analyses were performed to adjust for confounding because of nonrandom treatment allocation. RESULTS: A total of 186 patients with adverse pathologic features treated with ART or SRT were identified. The median follow-up time after radical prostatectomy was 103 and 88 months after completion of radiation therapy. The Kaplan-Meier estimates for 10-year FFBF was 73% and 41% after ART and SRT, respectively (log-rank, P=0.0001). Ten-year FFMF was higher for patients who received ART versus SRT (98.6% vs. 80.9%, P=0.0028). On multivariate analyses there was no significant difference with respect to treatment group in terms of FFBF, FFMF, and overall survival after adjusting for propensity score. CONCLUSIONS: Although unadjusted analyses showed improved FFBF with ART, the propensity scoreadjusted analyses demonstrated that long-term outcomes of patients treated with ART and SRT do not differ significantly. These results, with decreased effect size of ART after adjusting for propensity score, demonstrate the potential impact of confounding on observational research. |
| Level of Study | 3 |
| Reference | 2. Gandaglia G, Cozzarini C, Mottrie A, et al. The Role of Radiotherapy After Radical Prostatectomy in Patients with Prostate Cancer. Curr Oncol Rep 2015;17:53[4]. |
| Study type | Review article |
| Patients | 1,005 patients (wait-and-see policy [n=503] or postoperative irradiation [n=502]) |
| Purpose of Study | To report the long-term results of a trial of immediate postoperative irradiation versus a wait-and-see policy in patients with prostate cancer extending beyond the prostate |
| Study Results | Bolla et al. evaluated 1005 patients with pT3 or pT2R1 pN0 PCa treated with RP included in the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) trial 22911. Patients were randomized to wait-and-see vs. immediate irradiation after surgery. The authors demonstrated that at a median follow-up of 127 months, immediate RT significantly improved BCR-free survival and local control rates as compared to initial observation. Additionally, post-operative irradiation improved clinical progression-free survival in men younger than 70 years and in patients with positive margins. However, no benefit from adjuvant RT was found in terms of metastasis-free and cancer-specific survival. |
| Level of Study | 1 |
| Reference | 3. Hsu CC, Paciorek AT, Cooperberg MR et al. Postoperative radiation therapy for patients at high-risk of recurrence after radical prostatectomy: does timing matter? BJU Int 2015;116(5):713-20[10]. |
| Study type | Multicenter longitudinal observational study |
| Patients | 6,176 (CaPSURE) |
| Purpose of Study | To evaluate among radical prostatectomy (RP) patients at high-risk of recurrence whether the timing of postoperative radiation therapy (RT) (adjuvant, early salvage with detectable post-RP prostate-specific antigen [PSA], or ‘late’ salvage with a PSA level of >1.0 ng/mL) is significantly associated with overall survival (OS), prostate-cancer specific survival or metastasis-free survival, in a longitudinal cohort. |
| Study Results | After a median of 74 months after RP, 65 men had died (with 37 events of PCSMM). Adjuvant and salvage RT patients had comparable high-risk features. Compared with adjuvant, salvage RT (early or late) had an increased association with all-cause mortality (hazard ratio [HR] 2.7, P=0.018) and with PCSMM (HR 4.0, P=0.015). PCSMM-free survival differed by further stratification of timing, with 10-year estimates of 88%, 84%, and 71% for adjuvant, early salvage, and late salvage RT, respectively (P=0.026). For PCSMM-free survival and OS, compared with adjuvant RT, late salvage RT had statistically significantly increased risk; however, early salvage RT did not. This analysis suggests that patients who underwent early salvage RT with PSA levels of <1.0 ng/mL may have comparable metastasis-free survival and OS compared with adjuvant RT; however, late salvage RT with a PSA level of >1.0 ng/mL is associated with worse clinical outcomes. |
| Level of Study | 2 |
| Reference | 4. Chen B-H, Cha T-L, Kao C-C, et al. Results of early or delayed adjuvant radiotherapy for prostate cancer with adverse pathological tumor characteristics: A single-institute experience. Urological Science 2015;26:235-7[12]. |
| Study type | Single-center longitudinal observational study |
| Patients | 53 |
| Purpose of Study | We present a retrospective study of adjuvant radiotherapy (ART) in adverse pathological tumor characteristics of PCa, and analyze the optimal time for ART. |
| Study Results | There was no PCa-specific mortality in the 5-year follow-up. When compared with the delayed ART in men with adverse pathological characteristics of PCa, early ART was associated with the trend to improve the 5-year BCFS (89% vs. 73%; p=0.1) and less salvage hormonal therapy (45% vs. 54%; p=0.29). The delayed ART is associated with the trend of fewer urethral strictures (9% vs. 14%; p=0.32). But, there was no significant difference between both groups. |
| Level of Study | 4 |
| Reference | 5. Fossati N, Karnes RJ, Boorjian SA, et al. Long-term Impact of Adjuvant Versus Early Salvage Radiation Therapy in pT3N0 Prostate Cancer Patients Treated with Radical Prostatectomy: Results from a Multi-institutional Series. Eur Urol 2017;71:886-93[11]. |
| Study type | Multicenter longitudinal observational study |
| Patients | 510 |
| Purpose of Study | To test the hypothesis that aRT was associated with better cancer control and survival compared with observation followed by esRT. |
| Study Results | Overall, 243 patients (48%) underwent aRT, and 267 (52%) underwent initial observation. Within the latter group, 141 patients experienced PSA relapse and received esRT. Median follow-up after RP was 94 mo (interquartile range [IQR]: 53-126) and 92 mo (IQR: 70-136), respectively (p=0.2). MFS (92% vs 91%; p=0.9) and OS (89% vs 92%; p=0.9) at 8 yr after surgery were not significantly different between the two groups. These results were confirmed in multivariable analysis, in which observation followed by esRT was not associated with a significantly higher risk of distant metastasis (hazard ratio [HR]: 1.35; p=0.4) and overall mortality (HR: 1.39; p=0.4) compared with aRT. Using the nonparametric curve fitting method, a comparable proportion of MFS and OS at 8 yr among groups was observed regardless of pathologic cancer features (p=0.9 and p=0.7, respectively). Limitations consisted of the retrospective nature of the study and the relatively small size of the patient population. |
| Level of Study | 2 |
| Reference | 6. Gandaglia G, Briganti A, Clarke N, et al. Adjuvant and Salvage Radiotherapy after Radical Prostatectomy in Prostate Cancer Patients. Eur Urol 2017;72:689-709[16]. |
| Study Results | Systematic review |
| Patients | 70 studies |
| Purpose of Study | To analyze the role of postoperative radiotherapy (RT) in patients with aggressive PCa |
| Study Results | Three randomized trials demonstrated that immediate RT after RP reduces the risk of recurrence in patients with aggressive PCa. However, immediate postoperative RT is associated with an increased risk of acute and late side effects ranging from 15% to 35% and 2% to 8%, respectively. Retrospective studies support the oncologic efficacy of initial observation followed by salvage RT administered at the first sign of recurrence; however, the impact of this delay on long-term control remains uncertain. Hopefully, ongoing randomized trials will shed light on the role of adjuvant RT versus observation ± salvage RT in individuals with adverse features at RP. Accurate patient selection based on clinical characteristics and molecular profile is crucial. Dose escalation, whole-pelvis RT, novel techniques, and the use of hormonal therapy might improve the outcomes of postoperative RT. Immediate RT reduces the risk of recurrence after RP in patients with aggressive disease. However, this approach is associated with an increase in the incidence of short- and long-term side effects. Observation followed by salvage RT administered at the first sign of recurrence might be associated with durable cancer control, but prospective randomized comparison with adjuvant RT is still awaited. Dose escalation, refinements in the technique, and the concomitant use of hormonal therapies might improve outcomes of patients undergoing postoperative RT. |
| Level of Study | 1 |