KQ 19. 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel과 LHRH agonist 병용 요법이 docetaxel 단독요법에 비해 생존율을 향상시킬 수 있는가?
| 권고사항 | 권고수준 | 근거수준 |
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| 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel 항암화학요법과 남성호르몬 박탈요법의 병용요법을 권고한다 | B | II |
개요
전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel 항암화학요법과 LHRH agonist 병용요법이 docetaxel 단독요법에 비해 생존율을 향상시키는 지에 대해서는 전향적인 3상 연구결과가 없다[1,2]. 만일 거세저항성 전립선 환자에게 LHRH agonist 사용을 중단하게 되면 남성호르몬 수치의 회복 및 상승이 유발되어 궁극적으로는 암을 빠르게 진행시킬 수 있다. 이러한 이유로 거세저항성 전립선 암환자에게 혈중 남성호르몬 수치를 낮은 상태로 유지시키 위하여 LHRH agonist를 지속적으로 사용하여야 한다. 더욱이 남성호르몬 수치를 거세 수준으로 유지하는 것은 항암치료의 반응율을 높이는데 도움을 줄 수 있다.
비록 호르몬 민감성 전립선암 환자를 대상으로 진행된 연구이기는 하나 낮은 남성호르몬 수치 (<50 ng/dL)의 유지가 전립선암의 생존율 개선과 관련성이 있음이 보고되었다[3]. 최근 거세저항성 전립선암으로 발전한 환자들은 다양한 거세 저항기전(e.g. alternative androgen synthesis pathways, androgen receptor overexpression, mutation and splice variations 등)을 가지는 것으로 알려졌고 낮은 수준의 남성호르몬 수치를 유지하는 것이 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효성을 가지고 있음을 부정하기는 어렵다[4-6].
전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel 항암화학요법의 치료 근거가 되는 대표적인 임상 연구인 SWOG 99-16 study 및 Taxanes (TAX) 327 study에서 LHRH agonist을 지속적으로 투여 받거나 고환 절제술을 시행받은 환자들을 대상으로 진행하였다[7,8]. 앞서 언급한 생화학적 이론의 근거가 기반이 되었기 때문이다. 또한 전이성 거세저항성 전립선암에 대한 새로운 치료제(new AR inhibitors or cabazitaxel)에 대한 대규모 전향적 무작위 3상 연구에서 의미있는 생존 기간 연장의 결과를 보였으며 해당 연구 모두가 남성호르몬 박탈요법(ADT)을 지속적으로 시행하는 환자를 대상으로 진행되었고 이는 생존 기간 연장의 잠재적 배경 근거가 될 수 있다[9-14]. 이를 바탕으로 전이성 거세저항성전립선암 환자에 대한 여러 외국 진료지침에서 LHRH agonist의 지속적인 사용을 권고하고 있으며 2015년 Merseburger 등이 발표한 검토 논문에서도 LHRH agonist를 기반으로 한 거세저항성 전립선암 치료의 중요성을 확인하였다[15].
기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가[편집 | 원본 편집]
전이성 거세저항성 전립선암에서 LHRH agonist의 지속 투여는 2013 AUA/ASTRO, 2016 EAU, 2016 NCCN 전립선암 진료지침 및 Campbell-Walsh textbook에서 권고되고 있다. AUA guideline 에 의하면 거세저항성 전립선암에서 남성호르몬 억제요법은 지속되어야 하며 그 어떠한 연구도 이를 반하는 증거를 대지 못하고 있다고 하였다[16]. 더욱이 전이성 거세저항성 전립선암의 여러 치료제들과 조합을 통해 그 효능을 극대화시킬 수 있는 연구가 필요하다고 역설하였다. 또한 EAU guideline에 도 PSA의 상승, 즉 질환의 진행 증거가 있는 경우라도 LHRH agonist를 이용한 남성호르몬 억제요법은 지속되어야 한다고 권고하고 있다[17]. 또한 NCCN guideline에서는 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel 항암치료는 LHRH agonist를 이용한 호르몬 박탈요법의 기반 위에서 시행되어야 함을 권고하고 있다.
여러 진료 지침에서 전이성 거세저항성 전립선 암환자에게 LHRH agonist의 지속적 사용을 권고 하는 생화학적 근거는 Campbell-Walsh textbook 10th edition에서 확인할 수 있다. 거세상태에서도 진행되는 전립선암의 87%에서 exogenous androgen에 tumor flare가 나타난다. 이 같은 반응을 억제 하기 위하여 LHRH agonist를 이용하여 지속적으로 남성호르몬 수치를 낮게 유지하는 것이 치료의 반응과 연계되어 있어 남성호르몬 억제요법 지속의 중요성을 강조하고 있다[18]. 이에 근거하여 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel 화학요법 시 LHRH agonist의 병용요법을 권고한다.
| Q 19. 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel과 LHRH agonist 병용 요법이 docetaxel 단독요법에 비해 생존 율을 향상시킬 수 있는가? | ||||
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| 지침(제목) | 권고 | 권고등급 | 근거수준 | page |
| 1. 2015 KUOS | 항암 요법을 시행했을 때 남성 호르몬 수치를 거세 수준으로 유지하는 것이 치료의 반응율을 높이는데 도움을 줄 수 있을 것이다. | 제시안함 | 제시안함 | 84 |
| 2. EAU 2016 | the modest potential benefits of a continuing castration outweigh the minimal risk of treatment. In addition, all subsequent treatments have been studied in men with ongoing androgen suppression and therefore it should be continued indefinitely in these patients. | 제시안함 | 제시안함 | 85 |
| 5. NCCN 2016 | Docetaxel is FDA-approved for metastatic CRPC. This regimen is based on a large randomized phase 2 trial of 346 men with metastatic CRPC randomized to either every-2-week docetaxel or every-3-week docetaxel, each with maintenance of ADT and prednisone. | 제시안함 | 제시안함 | MS-26 |
| 6. AUA/ASTRO 2013 | mCRPC remains a fatal disease. Hence, research to maximize the efficacy of ADT with the use of even more effective agents and investigating alternative combination strategies in well-designed and supported clinical trials is critical. | 제시안함 | 제시안함 | 18 |
| 지침(제목) | 1. 2015 KUOS | 2. EAU 2016 | 5. NCCN 2016 | 6. AUA/ ASTRO 2013 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 수용성 | 인구 집단(유병률, 발생률 등)이 유사하다. | 예 | 아니오 | 아니오 | 아니오 |
| 가치와 선호도가 유사하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 권고로 인한 이득은 유사하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 해당 권고는 수용할 만하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 적용성 | 해당 중재/장비는 이용 가능하다. | 예 | 예 | 예 | 예 |
| 필수적인 전문기술이 이용 가능하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 법률적/제도적 장벽이 없다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 해당 권고는 적용할 만하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다.
업데이트 근거 요약
Docetaxel 단독요법 기간 동안 LHRH agonist를 중단할 경우 androgen receptor activation, enzymatic androgen synthesis 등의 pathway 가 암세포 활성화로 이어져 궁극적으로는 암을 활성화 시킨다고 보고되고 있다. 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬과 암의 활성화의 관계에 대한 연구는 최근 후향적 연구를 통해서 확인하였다[19]. Docetaxel 화학요법을 받은 47명의 환자 중 26명은 항암 치료 중 LHRH agonist 병용 요법으로 치료를 받았다. Docetaxel 화학요법과 LHRH agonist 병용 요법을 받은 환자 군은 docetaxel 단독요법으로 치료한 환자 군에 비하여 radiologic progression-free survival을 유의하게 향상시킨다는 결과를 확인할 수 있었다.
(1) Docetaxel 기반의 화학요법을 전이성 거세저항성 전립선암 환자에게 도입하기 위한 임상시험의 연구설계, (2) docetaxel 화학요법과 LHRH agonist 병용 요법을 받은 환자 군이 docetaxel 화학요법 단독 군에 비하여 유의하게 생존율을 향상시킨다는 결과 등을 통해 전이성 거제저항성 전립선암 환자에게 docetaxel 화학요법 시 LHRH agonist는 동시에 투여되어야 한다.
참고문헌
1. Halabi S, Small EJ, Vogelzang NJ, et al. Impact of race on survival in men with metastatic hormone-refractory prostate cancer. Urology 2004;64:212-7.
2. Tewari A, Horninger W, Pelzer AE, et al. Factors contributing to the racial differences in prostate cancer mortality. BJU Int 2005;96:1247-52.
3. Morote J, Orsola A, Planas, et al. Redefining Clinically Significant Castration Levels in Patients With Prostate Cancer Receiving Continuous Androgen Deprivation Therapy. J Urol 2007;178:1290-5.
4. Mostaghel EA, Page ST, Lin DW, et al. Intraprostatic androgens and androgen-regulated gene expression persist after testosterone suppression: therapeutic implications for castration resistant prostate cancer. Cancer Res 2007;67:5033-41.
5. Montgomery RB, Mostaghel EA, Vessella R, et al. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res 2008;68:4447-54.
6. Egan A, Dong Y, Zhang H, et al. Castration-resistant prostate cancer: adaptive responses in the androgen axis. Cancer Treat Rev 2014;40:426-33.
7. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502-12.
8. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1513-20.
9. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2012;368:138-48.
10. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502-12.
11. de Bono JS, Fizazi K, et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2011;364:1995-2005.
12. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy N Engl J Med 2013;367:1187-97.
13. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371:424-33.
14. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomized open-label trial. Lancet 2010;376:1147-54.
15. Merseburger AS, Hammerer P, Rozet F, et al. Androgen deprivation therapy in castrate-resistant prostate cancer: how important is GnRH agonist backbone therapy? World J Urol 2015;33:1079-85.
16. Cookson MS, Roth BJ, Dahm P, Engstrom C, Freedland SJ, Hussain M, Lin DW, Lowrance WT, Murad MH, Oh WK, et al. Castration-resistant prostate cancer: AUA Guideline. J Urol 2013190:429-38.
17. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, Mason M, Matveev V, Schmid HP, Van der Kwast T, Wiegel T, Zattoni F, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2011;59:572-83.
18. W. Scott M, Louis R. Kavoussi, et al. Campbell - Walsh Urology 10th ed. Philadelphia: Saunders; 2011; 2921.
19. Jang HS, Koo KC, Cho KS, Chung BH. Survival Outcomes of Concurrent Treatment with Docetaxel and Androgen Deprivation Therapy in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Yonsei Med J 2016;57: 1070-8.
근거표
| KQ19 | |
|---|---|
| Reference | 1. Jang HS, Koo KC, Cho KS, Chung BH. Survival Outcomes of Concurrent Treatment with Docetaxel and Androgen Deprivation Therapy in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Yonsei Med J 2016;57(5):1070-8. |
| Study type | Retrospective study |
| Patients | 47 |
| Purpose of Study | Docetaxel-based chemotherapy (DTX) improves overall survival (OS) of men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Considering the potential existence of androgen receptors that remain active at this stage, we aimed to assess the impact of the combined use of androgen deprivation therapy (ADT) with DTX for mCRPC. |
| Study Results | The median follow-up period was 24.0 months (interquartile range 12.0-37.0) for the entire cohort. The median radiographic progression-free survival (rPFS) was 9.0 months and 6.0 months in the DTX+ADT and DTX groups, respectively (log-rank p=0.036). On multivariable Cox regression analysis, concurrent administration of ADT was the only significant predictor of rPFS [hazard ratio (HR)=0.525, 95% confidence intervals (CI) 0.2840.970, p=0.040]. The median OS was 42.0 and 38.0 months in the DTX+ADT and DTX groups, respectively (log-rank p=0.796). On multivariable analysis, hemoglobin level at the time of DTX initiation was associated with OS (HR=0.532, 95% CI 0.381-0.744, p<0.001). |
| Level of Study | 3 |
| Reference | 2. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, Oudard S, Theodore C, James ND, Turesson I, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12. |
| Study type | randomized prospective study. |
| Patients | 1,006 |
| Purpose of Study | This randomized, nonblinded, phase 3 study involved centers in 24 countries. Eligible patients had histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the prostate with clinical or radiologic evidence of metastatic disease, had had disease progression during hormonal therapy, and were receiving primary androgen-ablation therapy as maintenance therapy. |
| Study Results | As compared with the men in the mitoxantrone group, men in the group given docetaxel every three weeks had a hazard ratio for death of 0.76 (95 percent confidence interval, 0.62 to 0.94; P=0.009 by the stratified log-rank test) and those given weekly docetaxel had a hazard ratio for death of 0.91 (95 percent confidence interval, 0.75 to 1.11; P=0.36). The median survival was 16.5 months in the mitoxantrone group, 18.9 months in the group given docetaxel every 3 weeks, and 17.4 months in the group given weekly docetaxel. Among these three groups, 32 percent, 45 percent, and 48 percent of men, respectively, had at least a 50 percent decrease in the serum PSA level (P<0.001 for both comparisons with mitoxantrone); 22 percent, 35 percent (P=0.01), and 31 percent (P=0.08) had predefined reductions in pain; and 13 percent, 22 percent (P=0.009), and 23 percent (P=0.005) had improvements in the quality of life. Adverse events were also more common in the groups that received docetaxel. |
| Level of Study | 1 |
| Reference | 3. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN, Jr., Jones JA, Taplin ME, Burch PA, Berry D, Moinpour C, Kohli M, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1513-20. |
| Study type | randomized prospective study. |
| Patients | 770 |
| Purpose of Study | Mitoxantrone-based chemotherapy palliates pain without extending survival in men with progressive androgen-independent prostate cancer. We compared docetaxel plus estramustine with mitoxantrone plus prednisone in men with metastatic, hormoneindependent prostate cancer. To ensure continued androgen ablation, patients continued taking luteinizing-hormone-releasing hormone agonists throughout study treatment.. |
| Study Results | Of 674 eligible patients, 338 were assigned to receive docetaxel and estramustine and 336 to receive mitoxantrone and prednisone. In an intention-to-treat analysis, the median overall survival was longer in the group given docetaxel and estramustine than in the group given mitoxantrone and prednisone (17.5 months vs. 15.6 months, P=0.02 by the logrank test), and the corresponding hazard ratio for death was 0.80 (95 percent confidence interval, 0.67 to 0.97). The median time to progression was 6.3 months in the group given docetaxel and estramustine and 3.2 months in the group given mitoxantrone and prednisone (P<0.001 by the log-rank test). PSA declines of at least 50 percent occurred in 50 percent and 27 percent of patients, respectively (P<0.001), and objective tumor responses were observed in 17 percent and 11 percent of patients with bidimensionally measurable disease, respectively (P=0.30). Grade 3 or 4 neutropenic fevers (P=0.01), nausea and vomiting (P<0.001), and cardiovascular events (P=0.001) were more common among patients receiving docetaxel and estramustine than among those receiving mitoxantrone and prednisone. Pain relief was similar in both groups. |
| Level of Study | 1 |