KQ 21.남성호르몬 박탈요법과 abiraterone 또는 enzalutamide 병용 요법은 남성호르몬 박탈요법 단독요법에 비해 생존율을 높일 수 있는가?

권고사항	권고수준	근거수준
Docetaxel 기반의 항암화학요법을 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법과 abiraterone 또는 enzalutamide 병용요법을 1차 치료로 권고한다.	A	I

개요

남성호르몬 박탈요법은 전이성 전립선암의 표준 치료이다^[1]. 그러나 적절한 남성호르몬 박탈요법에도 불구하고 거세 저항성 전립선암으로 진행 되는 경우가 흔히 발생한다^[2]. 거세 저항성 전립선암으로 진행된 경우 docetaxel 기반 항암화학요법이 mitoxantrone 기반 항암화학요법에 비해 2.4개월의 생존 연장 효과가 있음이 보고된 이후 docetaxel을 기반으로 한 항암화학요법은 전이성 거세저항성 전립선암의 1차 치료법으로 시행되어왔다^[3].

2010년 abiraterone acetate, enzalutamide, cabazitaxel과 남성호르몬 박탈요법 병용요법이 docetaxel과 남성호르몬 박탈요법 병용요법을 기반으로 한 항암 화학요법에 실패한 환자에게 2차 치료제로 승인이 된 후^[4-6] 전이성 거세저항성 전립선 암의 1차 치료제로도 abiraterone acetate 및 enzalutamide와 남성호르몬 박탈요법 병용의 효과가 차례로 보고되었다^[7-10]. 2014년 발표된 PREVAIL 연구는 docetaxel기반 항암 화학 요법을 치료받지 않는 전이성 거세저항성 전립선암 환자 1,717명을 대상으로 한 무작위 배정 임상시험으로 enzalutamide와 남성호르몬 박탈요법의 병용이 placebo와 남성호르몬 박탈요법에 비해 2.2개월의 생존연장 효과가 있으며 17.2개월까지 항암화학요법의 시행을 늦출 수 있음을 보고하였다. Enzalutamide 군은 placebo 군에 비해 progression-free survival (65% vs. 14%, p<0.001) 및 overall survivial (72% vs. 63%, p<0.001)에서 우수한 결과를 보였고 치료 후 항암치료까지 기간 및 symptomatic skeletal-related events에서도 개선의 효과를 나타내었다^[7]. 2015년 발표된 COU-AA-302연구에서는 1,088명의 docetaxel기반 항암화학요법을 치료받지 않은 남성호르몬 박탈요법을 지속하고 있는 전이성 거세저항성 전립선암 환자를 대상으로 abiraterone과 prednisone 군과 placebo와 rednisone 단독요법 군으로 나눠 무작위 배정 임상시험을 진행하였다. 이 연구에서 내장 전이(visceral metastasis)가 확인된 환자는 제외되었다. Abiraterone acetate 투여군은 placebo군에 비해 4.4개월의 생존 연장 효과가 있는 것으로 보고하였다. 또한 abiraterone acetate 투여군은 placebo군에 비해 radiographic progression-free survival (HR=0.53, p<0.001) 및 overall survivial (HR=0.81, p=0.003)에서 우수한 효과를 보고하였다. 특히 abiraterone acetate 투여군은 placebo군에 비해 증상 발현까지의 시간, 치료 후 항암치료까지 기간 및 PSA progression-free survival 등에서도 유의한 치료효과를 나타냈다^[8].

기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가

Docetaxel 기반의 항암화학요법을 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 치료방법으로 여러 가이드라인에서 남성호르몬 박탈요법과 동시에 abiraterone과 prednisone 또는 enzalutamide를 권고하고 있다. 국내 진료지침(2015 KUOS 전립선암 진료지침)에서는 PREVAIL 연구 및 COU-AA-302 연구의 결과를 바탕으로 docetaxel 항암치료를 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 치료로 남성호르몬 박탈요법과 동시에 abiraterone과 prednisone 또는 enzalutamide를 권고하였다. EAU 2016 전립선암 진료지침에서는 전이성 거세저항성 전립선암이 진단된 환자에게 abiraterone과 prednisone, docetaxel, enzalutamide, radium-223, sipuleucel-T 등은 생존율 향상에 도움이 되기 때문에 권고등급 A, 근거수준 1b로 권고하였다. AUA 2013 거세 저항성 전립선 암 진료 지침 역시 abiraterone과 prednisone, enzalutamide, docetaxel, sipuleucel-T을 권고등급 A, 근거수준 1로 제시하였다. 특히 아시아인에게 가장 널리 통용되는 NCCN 2016 전립선암 진료지침에서 abiraterone과 prednisone 또는 enzalutamide의 사용을 권고등급 A, 근거수준 1로 권고하였다.

KQ 21. Docetaxel 기반의 항암화학요법을 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법과 abiraterone 또는 enzalutamide 병용 요법은 남성호르몬 박탈요법 단독요법에 비해 생존율을 높일 수 있는가?
지침(제목)	권고	권고등급	근거수준	page
1. 2015 KUOS	3주 간격의 docetaxel+ prednisone을 1차 항암치료로 고려하여야하며 항암제 투여 전 환자에서 enzalutamide 혹은 abiraterone을 1차 단독치료로 고려해 볼 수 있다.		1b	82
2. EAU 2016	Base the choice of first line treatment on the performance status, symptoms, comorbidities and extent of disease (alphabetical order: abiraterone, docetaxel, enzalutamide, radium-223, sipuleucel-T).	A	1b	92
4-1. AUA 2013	Clinicians should offer abiraterone + prednisone, enzalutamide, docetaxel, or sipuleucel-T to patients with asymptomatic or minimally symptomatic mCRPC with good performance status and no prior docetaxel chemotherapy.	A	1	8
5. NCCN 2016	Both abiraterone and enzalutamide are approved in this setting and have category 1 recommendations	A	1	PROS-F 3 of 4

지침(제목)		1. 2015 KUOS	2. EAU 2016	4-1. AUA 2013	5. NCCN 2016
수용성	인구 집단(유병률, 발생률 등)이 유사하다.	예	아니오	아니오	아니오
	가치와 선호도가 유사하다.	예	예	예	예
	권고로 인한 이득은 유사하다	예	예	예	예
	해당 권고는 수용 할 만하다.	예	예	예	예
적용성	해당 중재/장비는 이용 가능하다.	예	예	예	예
	필수적인 전문기술이 이용 가능하다.	예	예	예	예
	법률적/제도적 장벽이 없다.	예	예	예	예
	해당 권고는 적용 할 만하다.	예	예	예	예

가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관 한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다.

업데이트 근거 요약

Docetaxel 기반의 항암화학요법을 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 abiraterone과 prednisone 또는 enzalutamide의 우월성을 비교하고자 PREVAIL 및 COU-AA-302를 포함한 제3상 임상연구들의 결과를 간접적으로 분석한 체계적 문헌고찰 결과에서 abiraterone과 prednisone과 enzalutamide 간 효과는 비슷한 것으로 나타났다(HR: 0.90, 95% CI, 0.73-1.11)^[9].

PREVAIL 연구는 enzalutamide 군과 placebo 군과의 치료 반응을 비교한 것이다. 그런데 NCCN guideline에서 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 치료 방법으로 권고되고 있는 방법 중 하나인 bicalutamide와 enzalutamide와의 효용성을 비교한 연구가 2016년 발표되었다. TERRAIN 연구에서 enzalutamide의 투여한 환자군이 bicalutamide의 투여에 비해 9.9개월의 병적 진행 연장 효과가 있음을 보고하였다. 대표적인 부작용으로 피로감은 enzalutamide 군에서 더 많이 확인되었지만 구역, 변비, 관절통 등은 bicalutamide 군에서 더 많이 관찰되었다^[10].

한국인에 있어 enzalutamide 연구는 Kim 등에 의해 발표된 PREVAIL 사후 비교 분석을 통해 확인할 수 있다. PREVAIL 임상시험 대상자 1,717명 중 한국인은 78명이 참여하였고 이 중 40명은 enzalutamide 군, 30명은 placebo 군으로 분류되었다. Overall survival (HR=0.23) 및 radiologic progression-free survival (HR=0.77)에서 유의한 향상을 확인할 수 있었다. 더욱이 치료 후 항암치료까지의 시간의 연장 및 PSA progression까지 시간의 연장에서도 enzalutamide는 한국인에 있어 효용성을 입증하였을 뿐만 아니라 한국인 이외의 다른 인종과 비슷한 치료 효과를 보여주었다^[11].

Docetaxel 기반의 항암화학요법을 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 abiraterone과 prednisone 및 enzalutamide의 유용성을 입증한 PREVAIL 및 COU-AA-302 임상연구 이후 업데이트된 무작위 대조군 연구나 이들 약제에 치료 반응이 우수할 것으로 예상되는 환자군에 대한 연구는 없었다.

향후 각 약제 선택에 있어서 적정 환자군의 선별 및 각 약제의 sequencing에 대한 장기적 추적 관찰이 포함된 무작위 대조군 연구가 필요하다.

참고문헌

1. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. CA Cancer J Clin 1972;22:232.

2. Taplin ME. Drug insight: role of the androgen receptor in the development and progression of prostate cancer. Nat Clin Pract Oncol 2007;4:236

3. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502.

4. Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13:983

5. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367:1187.

6. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376:1147.

7. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371:424.

8. Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16:152.

9. Zhang W, Wu TY, Chen Q, et al. Indirect comparison between abiraterone acetate and enzalutamide for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: a systematic review. Asian J Androl 2017;19:196.

10. Shore ND, Chowdhury S, Villers A, et al. Efficacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN): a randomised, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol 2016;17:153.

11. Kim CS, Theeuwes A, Kwon DD, et al. The PREVAIL trial of enzalutamide in men with chemotherapy-naive, metastatic castration-resistant prostate cancer: Post hoc analysis of Korean patients. Investig Clin Urol 2016;57:174.

근거표

KQ21
Reference	1. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. The New England Journal of Medicine 2014;371:424-33.
Study type	Randomized controlled trial
Patients	1,717
Purpose of Study	To evaluate enzalutamide in men in whom hormonal agents are frequently administered (i.e., those who have asymptomatic or mildly symptomatic metastatic disease that has progressed despite the use of androgen-deprivation therapy) and who have not undergone chemotherapy.
Study Results	1. Radiographic progression-free survival rate at 12 months: - Enzalutamide: 65% (81% risk reduction; HR=0.19; 95% CI 0.15-0.23; P<0.001). - Placebo: 14% 2. 626 patients (72%) in the enzalutamide group, as compared with 532 patients (63%) in the placebo group, were alive at the data-cutoff date (29% reduction in the risk of death; HR=0.71; 95% CI, 0.60 to 0.84; P<0.001). 3. Benefit of enzalutamide was shown with respect to time until the initiation of cytotoxic chemotherapy, the time until the first skeletal-related event, complete or partial soft-tissue response, time until PSA progression, rate of decline of at least 50% in PSA (P<0.001 for all comparisons). 4. Fatigue and hypertension were the most common clinically relevant adverse events associated with enzalutamide treatment.
Level of Study	1
Reference	2. Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. The Lancet Oncology 2015;16:152-60.
Study type	Randomized controlled trial
Patients	1,088
Purpose of Study	To evaluate abiraterone acetate in men in whom hormonal agents are frequently administered (i.e., those who have asymptomatic or mildly symptomatic metastatic disease that has progressed despite the use of androgen-deprivation therapy) and who have not undergone chemotherapy.
Study Results	1. Median follow-up of 49.2 months (IQR 47.0-51.8) 2. 741 (96%) of the prespecified 773 death events for the final analysis had been observed - 354 (65%) of 546 patients in the abiraterone acetate group - 387 (71%) of 542 in the placebo group. 3. Median OS: abiraterone acetate group (34.7 months) vs. placebo group (30.3 months) 4. Most common grade 3-4 adverse events of special interest: cardiac disorders, increased alanine aminotransferase, hypertension.
Level of Study	1
Reference	3. Shore ND, Chowdhury S, Villers A, Klotz L, Siemens DR, Phung, van Os S, Hasabou N, Wang F, Bhattacharya S, et al. Efficacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN): a randomised, double-blind, phase 2 study. The Lancet Oncology 2016;17(2):153-63.
Study type	Randomized controlled trial
Patients	375
Purpose of Study	To compare the efficacy and safety of enzalutamide with bicalutamide in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (TERRAIN).
Study Results	1. 375 patients randomly assigned, 184 to enzalutamide and 191 to bicalutamide. 2. Median follow-up: enzalutamide group=20.0 months, bicalutamide group=16.7 months 3. Enzalutamide improved median progression-free survival (15.7 months) compared with bicalutamide (5.8 months) (p<0.0001). 3. Serious adverse events were reported by 57 (31%) of 183 patients and 44 (23%) of 189 patients in the enzalutamide and bicalutamide groups, respectively. 4. One of the nine deaths in the enzalutamide group was thought to be possibly related to treatment (due to systemic infl ammatory response syndrome) compared with none of the three deaths in the bicalutamide group.
Level of Study	1
Reference	4. Kim CS, Theeuwes A, Kwon DD, et al. The PREVAIL trial of enzalutamide in men with chemotherapy-naive, metastatic castration-resistant prostate cancer: Post hoc analysis of Korean patients. Investigative and clinical urology 2016;57:174-83.
Study type	Randomized controlled trial (post hoc analysis)
Purpose of Study	To evaluate treatment effects, safety, and pharmacokinetics of enzalutamide in Korean patients in the phase 3, double-blind, placebo-controlled PREVAIL trial.
Study Results	1. Of 1,717 total patients, 78 patients were enrolled in Korea (enzalutamide, n=40;placebo, n=38). 2. HRs for enzalutamide versus placebo were 0.23 for centrally assessed rPFS, 0.77 for OS, 0.21 for time to chemotherapy, 0.31 (0.17-0.56) for time to PSA progression. 3. PSA response: enzalutamide-treated (70%), and placebo (10.5%). 4. Adverse events of grade ≥3 occurred: enzalutamide-treated (33%) and placebo (11%). 5.Plasme concentration of enzalutamide plus N-desmethyl enzalutamide was similar in Korean and non-Korean patients (geometric mean ratio, 1.04; 90% confidence interval, 0.97-1.10).
Level of Study	1