KQ 4. 저위험도 전립선암 환자에서 근치적 전립선 절제술 후 병리학적 불량 예후인자를 보이는 경우 보조 방사선치료를 시행하는 경우 시행하지 않는 경우에 비해 생존율에 도움을 주는가?

권고사항	권고수준	근거수준
기대여명 10년 이상인 저위험도 전립선암 환자에서 근치적 전립선절제술 후 병리학적 불량 예후인자 소견을 보이거나 수술 후 전립선특이항원 상승을 보이는 경우 보조 방사선치료 또는 구제 방사선치료를 권고한다.	A	I

개요

국소 전립선암으로 진단받은 남성에서 근치적 전립선절제술은 우수한 국소 조절 및 장기간 생존율을 보여준다^[1]. 그러나 암이 전립선 피막을 벗어나거나 정낭을 침범한 경우(pT3) 국소 재발의 위험률은 10%에서 50%로 다양하다^[2-4]. 술 전 PSA와 더불어 근치적 전립선절제술 후 글리슨 점수, 절제면 양성, 정낭침범은 생화학적 재발의 독립적 인자들이다[5,6]. 즉 근치적 전립선절제술 후 병리학적 불량 예후인자는 절제면 양성(R1), 정낭침범 및 전립선 피막 침범 등으로 이는 재발의 위험인자이다. 10년 이상 추적한 두 무작위 대조 연구들(European Organization for the Research and Treatment of Cacner (EORTC) trial 22911, Southwest Oncology Group (SWOG) 8794 trial)에서 근치적 전립선 절제술 후 불량한 병리학적 소견을 보인 환자들은 60% 이상 추적기간 중 생화학적 재발, 임상적 진행 또는 사망하였다^[7,8].

근치적 전립선절제술 후 절제면 양성(R1) 또는 pT3 환자들에서 관찰군(wait-and-see policy)과 보조방사선치료군을 비교한 무작위 대조군 연구들에서는 보조방사선치료군이 암의 국소 조절(local control)과 생화학적 무진행 생존율(biochemical progression-free survival)이 더 우수하였다^[9-11]. EORTC trial 22911의 장기추적(중간추적기간 10.6년)결과에서는 절제면 양성인 70세 미만의 환자에서 보조방사선치료가 임상적 무진행 생존율(clinical progression-free survival)을 향상시켰으나 70세 이상 환자들에서는 오히려 방사선치료와 관련한 해로운 영향을 미칠 수 있다고 하였다^[7].

pT3N0M0 환자들에서 비교한 SWOG 8794 trial의 장기추적(중간추적기간 12.5년) 결과에서는 근치적 전립선절제술 후 18주 내 보조방사선치료가 PSA 재발, 전이, 호르몬치료를 감소시켰고 생존율을 유의하게 증가시켰다^[8].

기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가

2015년 대한비뇨기종양학회가 발간한 전립선암 진료지침에 따르면 기대여명 10년 이상인 경우 능동적 감시, 방사선치료 혹은 근치전립선절제술 중에서 치료를 결정하며 수술 후 수술가장자리 양성, 정낭침범, 전립선피막침범, 수술 후 전립선특이항원 상승 등의 소견이 보이는 경우에는 추가적인 방사선치료를 고려하며 림프절 전이가 확인될 경우에는 남성호르몬 박탈요법을 시행하고 추가적인 방사선치료를 고려할 것을 권고하고 있다(권고등급 A). EAU 2016년 전립선암 가이드라인에서는 근치적 전립선절제술 후 탐지불가능한(undetectable) PSA이며 pT3N0M0인 환자에서는 생화학적 무재발 생존율(biochemical-free survival) 향상 때문에 보조방사선요법을 권유하고 있으며(권고등급 A, 근거수준 1a)^[7,8,12,13], NCCN 2016 전립선암 가이드라인에서는 보조방사선치료의 적응증은 pT3, 수술 절제면 양성, 글리슨 점수 8-10 또는 정낭침범이며 수술의 부작용이 회복되었다면 수술 후 1년 내에 보조방사선요법을 시행할 것을 권고하였다(권고등급 2A)^[14]. AUA/ASTRO 2013년 전립선암 가이드라인에서는 정남 침범, 수술 절제면 양성 또는 전립선 피막침범 등 병리학적 불량한 예후인자를 보이는 환자들에게 생화학적 재발, 국소 재발 및 임상적 진행(clinical progression)의 감소를 위해 보조방사선 치료를 권고하고 있다(근거수준 A)^{[7,8,10,11,15]}.

KQ 4. 저위험도 전립선암 환자에서 근치적 전립선 절제술 후 병리학적 불량 예후인자를 보이는 경우 보조 방사선치료를 시행하는 경우 시행하지 않는 경우에 비해 생존율에 도움을 주는가?
지침(제목)	권고	권고등급	근거수준	page
1. 2015 KUOS	기대여명 10년 이상인 경우 능동적 감시, 방사선치료 혹은 근치적 전립선절제술 중에서 치료를 결정하며, 수술 후 수술 가장자리 양성, 정낭침범, 전립선피막침범, 수술 후 전립선 특이항원 상승 등의 소견이 보이는 경우 추가적인 방사선치료를 고려하며, 림프절 전이가 확인될 경우에는 남성호르몬 박탈요법을 시행하고 추가적인 방사선 치료를 고려한다.	A	제시안함	17
2. EAU 2016	In patients with pT3,N0M0 PCa and an undetectable PSA following RP, discuss adjuvant EBRT because it improveds at least biochemical-free survival.	A	1a	48
5. NCCN 2016	Indication for adjuvant RT include pT3 disease, positive margin(s), Gleason score 8-10, or seminal vesicle involvement. Adjuvant RT is usually given within 1 year after RP and once any operative side effects have improved/stabilized. Patients with positive surgical margins may benefit the most.	2A	제시안함	PROS-D2 OF 2
6. AUA/ASTRO 2013	Physicians should offer adjuvant radiotherapy to patients with adverse pathologic findings at prostatectomy including seminal vesicle invasion, positive surgical margins, or extraprostatic extention because of demonstrated reductions in biochemical recurrence, local recurrence, and clinical progression.	제시안함	A	443

지침(제목)		1. 2015 KUOS	2. EAU 2016	5. NCCN 2016	6. AUA/ ASTRO 2013
수용성	인구 집단(유병률, 발생률 등)이 유사하다.	예	아니오	아니오	아니오
	가치와 선호도가 유사하다.	예	예	예	예
	권고로 인한 이득은 유사하다.	예	예	예	예
	해당 권고는 수용 할 만하다.	예	예	예	예
적용성	해당 중재/장비는 이용 가능하다.	예	예	예	예
	필수적인 전문기술이 이용 가능하다.	예	예	예	예
	법률적/제도적 장벽이 없다.	예	예	예	예
	해당 권고는 적용 할 만하다.	예	예	예	예

가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다.

업데이트 근거 요약

다음은 근치적 전립선절제술 후 병리학적 불량 예후인자(수술 절제면 양성(R1), 전립선 피막 침범, 정낭침범(pT3))를 보인 환자들에서 관찰군과 보조방사선치료군으로 무작위 배정하여 10년 이상 추적한 연구들이다.

1) EORTC trial 22911^[7]

pT2-3N0R1 환자 1,005명을 관찰군(wait-and-see policy; n=503)과 보조방사선치료군

(postoperative irradiation, 60 Gy; n=502)으로 무작위 배정 후 중간추적 기간 10.6년(2개월-16.6년)안 추적하였다. 보조방사선치료는 10년 생화학적 무진행 생존율(biochemical progression-free survival)을 유의하게 향상시켰다(198 [39.4%] of 502 patients in postoperative irradiation group vs 311 [61.8%] of 503 patients in wait-and-see group had biochemical or clinical progression or died; HR 0.49 [95% CI 0.41-0.59]; p<0.0001). 국소 재발 또한 보조방사선치료군이 관찰군보다 더 우수하였다. 그러나 보조방사선치료는 임상적 무진행 생존(clinical progression-free survival)을 향상시키지는 못했다. 수술 절제면 양성인 70세 미만의 환자에서 보조방사선치료가 임상적 무진행 생존율(clinical progression-free survival)을 향상시켰으나 70세 이상 환자들에서는 오히려 방사선치료와 관련한 해로운 영향을 미칠 수 있다고 하였다. Grade 4 독성(toxicity)은 두 군에서 관찰되지 않았으며 후기 부작용은 보조방사선치료군에서 더 빈번하였다(10년 누적 발생률 70.8 vs 59.7%; p=0.001).

2) SWOG 8794 trial^[8]

pT3N0M0 431명의 환자를 보조방사선치료군(60-64 Gy; 중간추적기간 12.5년; n=214)과 관찰군(중간추적기간 12.7년; n=211)으로 무작위 배정하여 추적하였다. 보조방사선치료는 10년 무전이 생존율(metastasis-free survival)을 유의하게 증가시켰다(보조방사선치료군 71% vs 관찰군 61%, 중간생존 연장기간 1.8년; p=0.016). 10년 전체 생존율 또한 보조방사선치료군에서 유의하게 증가하였다(보조방사선치료군 74% vs 관찰군 66%, 중간 생존 연장기간 1.9년; p=0.023). 요약하면 pT3N0M0 환자들에서 근치적 전립선절제술 후 18주 내 보조방사선치료는 PSA 재발, 전이, 호르몬치료의 필요성을 감소시키고 생존율을 유의하게 증가시킨다.

3) ARO trial^[12]

pT3N0이고 수술 후 PSA <0.1 ng/mL에 도달환 환자 385명을 관찰군(중간추적기간 113개월)과 보조방사선치료군(60 Gy, 중간추적기간 111개월)으로 무작위 배정하였다. 보조방사선치료는 근치적 전립선절제술 후 6-12주에 60 Gy (30 fractions) 시행하였다. 10년 무진행 생존율(progression-free survival)은 보조방사선치료군 56%, 관찰군 35%였으며(p<0.0001) 특히 관찰군 중 pT3b와 R1 환자들의 무진행 생존율은 각각 28%와 27%로 더욱 감소하였다. 그러나 무전이 생존율(Metastasis-free survival)이나 전체 생존율은 보조방사선치료군에서 관찰군보다 유의한 증가를 보여주지 못했다. 요약하면 pT3 환자에서 근치적 전립선절제술 후 보조방사선치료는 생화학적 무진행 생존율을 향상시키나 방사선치료 관련 부작용은 드물고 대부분 경하였다. 특히 수술 절제면 양성인 환자에서 보조방사선치료의 이득이 가장 크다.

근치적 전립선절제술 후 병리학적 불량 예후인자(수술 절제면 양성(R1), 전립선 피막 침범, 정낭침범(pT3)는 생화학적 재발 및 임상적 진행의 위험인자이므로 적극적 추가 치료를 고려할 수 있다고 생각된다^[2-8]. 보조방사선치료는 생화학적 무진행 생존율과 국소 조절에 효과적이며^[7-12] 특히 70세 미만의 환자들에서는 임상적 무진행 생존율의 유의한 증가를 보여주었다^[7]. 그러나 원격전이와 전체 생존율에 대한 효과는 아직 명확하지 않다^[7-12]. 또한 이러한 수술 후 병리학적 불량 예후인자를 보이는 환자에 대해서 보조방사선치료의 시기와 관련해서는 조기 보조방사선치료, 지연 보조 방사선치료에 대해서는 이견이 있으며 특히 근접관찰 후 PSA 등의 생화학적 재발이 확인되는 경우 방사선 치료를 시행하는 구제방사선치료 사이의 우선 적용에 대해서는 이견이 있는 상황이다.

참고문헌

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6. Collette L, van Poppel H, Bolla M, van Cangh P, Vekemans K, Da Pozzo L, et al. Patients at high risk of progression after radical prostatectomy: do they all benefit from immediate post-operative irradiation? (EORTC trial 22911). European Journal of Cancer 2005;41:2662-72.

7. Bolla M, van Poppel H, Tombal B, Vekemans K, Da Pozzo L, De Reijke TM, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy for high-risk prostate cancer: long-term results of a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). The Lancet 2012;380:2018-27.

8. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: longterm followup of a randomized clinical trial. The Journal of Urology 2009;181:956-62.

9. Bolla M, van Poppel H, Collette L, van Cangh P, Vekemans K, Da Pozzo L, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). The Lancet 2005;366:572-8.

10. Wiegel T, Bottke D, Steiner U, Siegmann A, Golz R, Störkel S, et al. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/95. Journal of Clinical Oncology 2009;27:2924-30.

11. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, et al. Adjuvant radiotherapy for pathologically advanced prostate cancer: a randomized clinical trial. Jama 2006;296:2329-35.

12. Wiegel T, Bartkowiak D, Bottke D, Bronner C, Steiner U, Siegmann A, et al. Adjuvant radiotherapy versus wait-and-see after radical prostatectomy: 10-year follow-up of the ARO 96-02/AUO AP 09/95 trial.European Urology 2014;66:243-50.

13. Mottet N, Bellmunt J, Briers E, Bolla M, Cornford P, De Santis M. EAU—ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. 2016.

14. Mohler JL, Armstrong AJ, Bahnson RR, D’Amico AV, Davis BJ, Eastham JA, et al. Prostate cancer, version 1.2016. Journal of the National Comprehensive Cancer Network 2016;14:19-30.

15. Thompson IM, Valicenti RK, Albertsen P, Davis BJ, Goldenberg SL, Hahn C, et al. Adjuvant and salvage radiotherapy after prostatectomy: AUA/ASTRO Guideline. The Journal of Urology 2013;190:441-9

근거표

KQ4
Reference	1. Bolla M, van Poppel H, Tombai B, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy for high-risk prostate cancer: long-term results of a randomized controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2012;380:2018-27.
Study type	Randomized control study
Patients	1,005 patients (wait-and-see policy [n=503] or postoperative irradiation [n=502])
Purpose of Study	To report the long-term results of a trial of immediate postoperative irradiation versus a wait-and-see policy in patients with prostate cancer extending beyond the prostate
Study Results	1005 patients were randomly assigned to a wait-and-see policy (n=503) or postoperative irradiation (n=502) and were followed up for a median of 10.6 years (range 2 months to 16.6 years). Postoperative irradiation significantly improved biochemical progression-free survival compared with the wait-and-see policy (198 [39.4%] of 502 patients in postoperative irradiation group vs 311 [61.8%] of 503 patients in wait-and-see group had biochemical or clinical progression or died; HR 0.49 [95% CI 0.41-0.59]; p<0.0001). Late adverse effects (any type of any grade) were more frequent in the postoperative irradiation group than in the wait-and-see group (10 year cumulative incidence 70.8% [66.6-75.0] vs 59.7% [55.3-64.1]; p=0.001).
Level of Study	1
Reference	2. Wiegel T, Bartkowiak D, Bottke D, et al. Adjuvant radiotherapy versus wait-and-see after radical prostatectomy: 10-year follow-up of the ARO 96-02/AUO AP 09/95 trial. Eur Urol 2014;66:243-50.
Study type	Randomized control study
Patients	388
Purpose of Study	To determine the efficiency of ART after a 10-yr follow-up in the ARO 96-02 study.
Study Results	The median follow-up was 111 mo for ART and 113 mo for WS. At 10 yr, PFS was 56% for ART and 35% for WS (p<0.0001). In pT3b and R1 patients, the rates for WS even dropped to 28% and 27%, respectively. Of all 307 ITT2 patients, 15 died from PCa, and 28 died for other or unknown reasons. Neither metastasis-free survival nor overall survival was significantly improved by ART. However, the study was underpowered for these end points. The worst late sequelae in the ART cohort were one grade 3 and three grade 2 cases of bladder toxicity and two grade 2 cases of rectum toxicity. No grade 4 events occurred.
Level of Study	1
Reference	3. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term follow-up of a randomized clinical trial. J Urol 2009;181:956-62.
Study type	Randomized control study
Patients	425
Purpose of Study	We present the long-term followup of a randomized clinical trial of radiotherapy to reduce the risk of subsequent metastatic disease and death.
Study Results	Of 425 eligible men 211 were randomized to observation and 214 to adjuvant radiation. Of those men under observation 70 ultimately received radiotherapy. Metastasis-free survival was significantly greater with radiotherapy (93 of 214 events on the radiotherapy arm vs 114 of 211 events on observation; HR 0.71; 95% CI 0.54, 0.94; p=0.016). Survival improved significantly with adjuvant radiation (88 deaths of 214 on the radiotherapy arm vs 110 deaths of 211 on observation; HR 0.72; 95% CI 0.55, 0.96; p=0.023).
Level of Study	1